Благодаря нелинейному повествованию и огромному количеству персонажей, «Малхолланд Драйв» часто считается одним из самых запутанных и в то же время блестящих фильмов, когда-либо созданных. По своей сути это триллер, но он часто заигрывает с элементами ужасов и предлагает интригующую романтику, которая ощущается как опасная игра, создавая характерную атмосферу нео-нуара.
В последние минуты фильм делает загадочный оборот, разрушая все, что он создал. Бетти (Наоми Уоттс) и Рита (Лора Хэрринг) исчезают, и история теперь вращается вокруг Дайаны Селвин — начинающей актрисы, которая выглядит в точности как Бетти. Она просыпается в той же квартире, где Бетти и Рита нашли мертвую женщину, и вспоминает свой ухудшающийся роман с успешной кинозвездой Камиллой Роудс, которая выглядит в точности как Рита.
Диана посещает вечеринку, устроенную Адамом, теперь уже волевым и талантливым режиссером, где появляются и уходят несколько персонажей из предыдущих частей фильма, принимая на себя разные роли. Правда, на ней она замечает своего возлюбленного, который обнимает молодую женщину, бывшую «Камиллу Родс» (Мелисса Джордж), а Адам намекает, что Камилла и он собираются пожениться.
Начинается кошмарное видение (вполне в духе Дэвида Линча). Диана видит себя в окружении улыбающихся, богатых людей, плачет и размышляет о своем несчастье.
Она нанимает киллера, чтобы убить Камиллу, но, похоже, не хочет доводить задуманное до конца. Позже, терзаемая страшными галлюцинациями и мучимая чувством вины за убийство Камиллы, Диана достает пистолет и стреляет в себя в том же месте, где ранее было найдено тело Дианы Селвайн.
Забавно, как много из реальности переводится в сон и наоборот. Например, ковбой (Монти Монтгомери) говорит Адаму, что он появится еще дважды, если дела пойдут плохо, и именно это и происходит, когда начинает раскрываться правда о Диане: хотя он всего лишь случайный парень на вечеринке, он проникает в подсознание Дианы как дурное предзнаменование.
Имена также играют свою роль, ведь «Бетти» происходит от имени официантки, которую видит Дайана. Кроме того, мужчина, с которым она случайно пересекается взглядом в кафетерии — это парень из сцены с монстром, представляющий поворотный момент в ее жизни: сделку с убийцей.
Хотя странный и полярный характер фильма «Малхолланд Драйв» позволяет зрителям делать собственные выводы, некоторые легко упускаемые из виду улики и детали ведут к трагической истине:
По одной из популярных трактовок, Линч показал упадок Голливуда и киноиндустрии, изображая сцену в Лос-Анджелесе не более, чем игрой эго, где талантливые люди и их мечты разбиваются о деспотичную и устаревшую систему.