Немецкие, шведские и швейцарские исследователи проанализировали молекулярные изменения в клетках жировой ткани людей и мышей после снижения избыточной массы тела и выяснили, что они сохраняют память об ожирении, что способствует ускоренному набору массы в дальнейшем. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
Снижение массы тела — основная цель лечения ожирения, улучшающая метаболическое здоровье и снижающая риск различных заболеваний. Тем не менее после ее достижения часто наблюдается эффект отката, из-за которого поддерживать нормальную массу весьма затруднительно. Преодолеть этот барьер на пути к долгосрочным целям терапии непросто, поскольку о его механизмах практически ничего не известно.
Фердинанд фон Мейенн (Ferdinand von Meyenn) из Швейцарской высшей технической школы в Цюрихе с коллегами из Германии, Швейцарии и Швеции получил в распоряжение биоптаты подкожной жировой ткани и сальника. Они были взяты перед операцией и спустя два года у 20 пациентов с ожирением без сахарного диабета, чья масса снизилась в результате хирургического уменьшения желудка как минимум на четверть, а также образцы у 18 людей, никогда не страдавших ожирением. Исследователи выполнили секвенирование РНК отдельных клеток из этих биоптатов.
Клеточный состав жировой ткани до и после операции не обладал существенными различиями. При этом дифференциальная по сравнению со здоровыми людьми экспрессия генов до операции также во многом сохранялась после снижения массы, особенно в адипоцитах, их прогениторных клетках и эндотелии, как у отдельных пациентов, так и при обобщенном анализе. В частности, была подавлена экспрессия метаболических генов (IGF1, LPIN1, IDH1 и PDE3A в сальнике и IGF1, DUSP1, GPX3 и GLUL в подкожной клетчатке) при стойкой активации сигнальных путей, связанных с фиброзом и апоптозом. Таким образом, ожирение вызывает клеточные и транскрипционные обесогенные изменения в жировой ткани, которые сохраняются после снижения массы.
Чтобы подробнее разобраться в механизмах этого явления, авторы работы помещали молодых (шестинедельных) мышей на высокожировую (вызывая ожирение) или низкожировую диету на 12 или 25 недель, после чего переводили на обычную, что приводило к нормализации массы тела за 4–8 недель. После этого большинство метаболических нарушений у ранее ожиревших животных разрешились, за исключением сниженной толерантности к глюкозе после 12 недель на высокожировой диете, гиперинсулинемии и легкого стеатоза печени после 25 недель, а также заметного уменьшения жировых депо в придатке яичка (эпидидимисе) по сравнению с контрольной группой.
Транскриптомный анализ отдельных клеток эпидидимальной жировой ткани выявил повышение числа макрофагов при ожирении, которое не полностью нормализовалось после нормализации массы. Обесогенные транскрипционные изменения, как и у людей, во многом сохранялись и были наиболее выраженными в адипоцитах, их прогениторных клетках, эндотелии, мезотелии и различных пулах макрофагов. Они выражались в сниженной активации метаболических сигнальных путей и повышенной — связанных с лизосомальной активностью, апоптозом, воспалением и ремоделированием внеклеточного матрикса, что сходится с полученными у людей данными.
Эпигенетический анализ адипоцитов выявил существенные различия метилирования гистонов у здоровых мышей и животных с ожирением, в том числе после нормализации массы. Многие из них отражались на транслятоме и ядерном транскриптоме, демонстрируя подавление экспрессии генов, связанных с основными функциями адипоцитов, и активацию — связанных с ремоделированием матрикса и воспалением. Этими эпигенетическими изменениями можно было объяснить до 75 процентов стойких трансляционных сдвигов после ожирения и нормализации массы. Эпидидимальные и пупочные адипоциты, забранные после нормализации массы в культуре демонстрировали повышенный захват глюкозы и пальмитата, накопление жира в ответ на инсулин, но без дифференцировки, а также несколько нарушенный адипогенез. Животные, ранее страдавшие ожирением, при повторной жировой диете набирали массу быстрее, чем здоровые, что сопровождалось дифференциальной экспрессией генов, причем эпигенетические изменения объясняли в 3–6 большее их число, чем транскрипционные.
В сумме полученные данные указывают на то, что ожирение оставляет в адипоцитах и, возможно, других клетках обесогенную память, за которую в большой степени отвечают стойкие эпигенетические изменения. Они могут служить мишенью для терапевтических воздействий, призванных улучшить долгосрочный контроль массы тела после ожирения, заключают авторы работы.
Ранее эксперименты на мышах показали, что эпигенетическая склонность к набору массы тела может передаваться по наследству, а за митохондриальную дисфункцию при ожирении отвечает малый G-белок.